用物理学来搜索基因调控的混乱意义

周四,2020年7月9日

通过应用理论物理的想法,研究人员正着手开发的基因是如何调控的统一的认识。下面,研究生 乔纳森·刘 探讨了物理学和生物学和生物物理学的两个研究领域的讨论之间的接口。

 

在2003年,人类基因组项目的一个里程碑协作该成本$ 2.7十亿,历时13年,终于成功获得人类基因组的序列。自那时以来,测序技术已经从根本上-提高的今天,我们可以顺序不到一天的时间,并为在$ 1000人类基因组的全部3页十亿的信件。

虽然DNA测序与人类基因组的整个库为我们提供了,本本的体积内都写在语言,我们还没有理解。这是因为,只有2%的所有人类DNA实际上编码的蛋白质,与其他98%实现了迷雾目的的,甚至根本没有明确的目的。没有这样的认识,DNA的功能性质仍然是一个谜。

“我们并不真正了解的东西,除非我们可以从头开始重建它,”说 埃尔南·加西亚在分子和细胞生物学和物理学部门的助理教授。他是证明通过合成方法的支持者,一个系统的真正理解要求从下往上合理设计它,而不诉诸审判和错误的能力概念。这个难题也许是最好在胚胎发育的情况下例示的,过程,通过该一组干细胞成熟为分化的成人细胞群。在果实系统的学习发展过程飞越时生物学上最易于理解的模式生物,遗传学家之一发现的开发是由基因在调节的方式打开和关闭的一个复杂的网络控制,并且他们设法构建的基因蓝图排序描述了这一过程。

然而,这样的蓝图也只是“谁是谁”的相关玩家,人物没有剧本的列表。而这些发育基因之间的定性关系是已知的,管理这些关系的具体形式的数学规则仍然躲避我们。没有这些基本方程,通过合成证明是根本不可能的。

更具体地,对于特殊的蛋白质称为转录因子,其控制目标基因的通过化学结合到被称为调节DNA特定的顺序行为发育基因的代码。通过这种调节,靶基因,然后自己制作的转录因子,从而导致交互控制重要的发育决定,如它的头从它的尾巴胚胎的显着的复杂级联。占所有参与早期胚胎发育的转录因子和基因从而产生了基因网络,类似于计算机电路的接线图。

不像电子电路,但是,这些构建遗传网络缺乏的一个关键因素:定量预测性。尽管现代处理单元的接线图可以涉及数千个部件的,每一行和符号对应于数学方程是公知的和可预测的。这些基本方程仍然缺乏很多遗传学。

例如,参与早期飞发展的最重要的基因之一是一个叫驼背,其活动有助于从它的尾巴分化胚胎的头。而众所周知的是,建立了驼背的活动是由一个名为bicoid的转录因子激活,研究人员仍在追捕描述这种关系的精确公式。值得注意的是,我们仍然不能准确预测多驼背激活如何期待,给予bicoid的存在量。

解决这个谜团,加西亚的实验室应用在理论物理学历史上使用的技术。物理世界常常让人联想到激光,核电厂,或黑洞,所有的概念从这些基因组和蛋白质相去甚远的图像。尽管如此,物理学提供一个基本的论断,即自然界可以定量 - 最重要的是,预测 - 用数学公式和理论描述。

这个合并生物和物理的生物物理学-的工具和技术从物理学中的应用,解决研究问题生物学的标签之下广泛的下降。这样的方法已经出现了巨大的成功,例如,在描述与表征游泳细菌的运动蛋白质的结构。

一个复杂的,混乱的世界

物理学和生物学 - - 在两个不同的领域之间的接口工作是一项艰巨的任务。物理学家,有必要完全沉浸到复杂,甚至混乱的,世界生物学。 “对我来说,与生物知识的广度拼杀需要耐心和谦逊”的言论加布里埃拉马丁尼,研究生在加西亚的实验室。

像许多生物物理学家,在马提尼主修物理学与生物学走向没有特别倾向的大学生。而她在麻省理工学院本科生研究主要集中在理论粒子物理学,马提尼学分的高年级生物学课程与attuning她在生物物理学迷人的研究问题。

申请研究生课程时,马提尼知道她缺乏在生物学正式的经验。 “我想选择一个能够支撑我负责学习更多的生物学侧的博士课程,解释说:”马提尼。

在描述在生物学古典训练物理学家工作的挑战,她认为,“这要尽量满足人们不同的背景和方向为研究问题一半是非常重要的。如果你不这样做,你站在错过的知识不尽的财富,可能在改进自己的工作是有价值的。”

这意味着混乱之中

而不是采取一种广泛的做法,试图将所有的关于早期果蝇发展的已知信息,加西亚有利于更简约的角度出发,用数学理论开始。

“生物学历史上迎来的复杂性,这可能是难以用理论来调和,”加西亚说。 “物理学的重要组成部分,而另一方面,需要开发的理论模型,只有复杂的需要,并没有更多的。”在这方面,生物物理学家必须平衡在数学上易于处理的模型和模型准确地解释现实之间的紧张关系。

许多科学跑腿已经完成。转录因子和基因可以按照非常相似的规则,以电子和原子,被称为统计力学物理学的一个分支下下降。这类理论的专业描述复杂系统与许多相互作用的部件,避开赞成的平均行为粗粒预测的微观解释。有统计力学,加西亚实验室成员产生试图统一胚胎发育的复杂环境中的基因调控的各种模式,形成的理论基石简单的预测。

当然,数学理论持有没有水没有支持实验验证的。检验他们的理论,加西亚实验室订阅的想法,更好的数据击败更多的数据。

“有深厚的理论基础可以让你更加精确地了解您如何以及为什么衡量事物,”加西亚强调说。他的实验室专注于特定的基因和转录因子的精确测量。通过标记蛋白和与在显微镜下亮起荧光蛋白基因的兴趣,他们可以在活的果蝇胚胎可视化基因调控事件。这些测量提供了空间和时间的特定基因的活动的详细说明,允许上述理论预测的准确的测试。

加西亚实验室已经看到了一些初步的成功。在张贴在biorxiv最近的期刊论文预印本,该实验室研究了一整类模型的基于统计力学的适用性 - 被称为热力学模型 - 在描述驼背的活性。比较偻表达的关键方面,例如当基因接通的时序之后,他们得出结论,实验观察到的特征均与热力学模型预测不一致。由从而排除了一整类的车型,他们可以再找出指向可能的模型可以工作,为未来潜在的应用,如编程细胞,以实现精确的功能在农业或治疗领域生物工程目的铺平了道路理论指导。

加西亚大约是在胚胎发育研究的未来持乐观态度。 “有这种想法,生物学太复杂,预测明白了,有什么东西类似于生物学的最终功能复杂的魔法,”他说。 “我认为这是一个有点失败主义的说法;使用正确的工具和正确的思维方式,我们可以攻击的复杂性的问题,并开始做所有的混乱感“。

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乔纳森·刘